Die Hochstraße erhielt diesen Namen vermutlich, weil sie zur Zeit der Benennung die am höchsten gelegene Straße in dem ab 1875 errichteten Neubaugebiet um die Weststraße war.
An der Hochstraße Nr. 37 befand sich seit 1879 bis 1984 der städtische Schlachthof. Das katholische Krankenhaus St.-Elisabeth-Hospital wurde 1897 an der Hochstraße Nr. 63 eröffnet.
2019 im Auftrag des Stadtarchivs Iserlohn redigierter Auszug aus:
Holtmeier, Hermann; Reinertz, Manfred: Iserlohner Straßennamen erzählen, hrsg. vom Förderverein Iserlohner Museen e.V., Iserlohn 2009 (Beiträge zur Heimatkunde für Iserlohn und den märkischen Raum; Band 19)