Die Overhoffstraße wurde nach der alten Iserlohner Patrizier-Familie Overhoff benannt, deren Mitglieder seit dem 17. Jh. in Iserlohn als Unternehmer tätig waren.
1844 erwarb Friedrich Overhoff die Engelapotheke, die seit 1666 bestehende, älteste Apotheke in Iserlohn. Er ließ die beiden Häuser am Marktplatz abreißen und errichtete das heute dreigeschossige Gebäude, in dem sich noch immer eine Apotheke befindet.
Durch die Caroline Overhoffsche Stiftung von 1854, durch die neben 104.000 Thalern Grundstücke und Häuser am Dicken Turm an das Waisenhaus Iserlohn kamen, konnte das Waisenhaus durch den Baumeister Max Nohl erweitert werden. Die bis dahin übliche Kinderarbeit der Waisenkinder fand danach ein Ende.
Die Overhoffs waren u. a. auch Miteigner der Caller Bergbaugruben.
Der frühere Name „Gneisenaustraße“ wurde vermutlich wegen der benachbarten Kasernen der deutschen Wehrmacht gewählt. August Graf Neidhard von Gneisenau (1760–1831) war preußischer Heerführer und führte die neue Heeresreform mit allgemeiner Wehrpflicht ein. (siehe Schulstraße, siehe Auf der Aeumes)
2019 im Auftrag des Stadtarchivs Iserlohn redigierter Auszug aus:
Holtmeier, Hermann; Reinertz, Manfred: Iserlohner Straßennamen erzählen, hrsg. vom Förderverein Iserlohner Museen e.V., Iserlohn 2009 (Beiträge zur Heimatkunde für Iserlohn und den märkischen Raum; Band 19)