Die Straße wurde benannt nach dem Politiker Professor Dr. Theodor Heuss (1884–1963). Heuss war von 1924 bis 1933 Mitglied des Reichstages, 1945 Mitgründer der FDP und Verfasser vieler politischer Schriften. Von 1949 bis 1959 wirkte er als angesehener erster deutscher Bundespräsident.
Die Straße wurde in den 1970er Jahren ausgebaut, um die Innenstadt vom Durchgangsverkehr zu entlasten. Sie war zeitweise Teil der Bundesstraße 7. Erst nach Fertigstellung der Autobahn A 46 in den 1980er Jahren wurde sie wieder herabgestuft zum Innenstadtring. Denkmalgeschützt sind die Häuser Nr. 4 (Wichelhovenhaus), Nr. 5 (Alte Post) und Nr. 24 (von-Scheibler-Haus).
2019 im Auftrag des Stadtarchivs Iserlohn redigierter Auszug aus:
Holtmeier, Hermann; Reinertz, Manfred: Iserlohner Straßennamen erzählen, hrsg. vom Förderverein Iserlohner Museen e.V., Iserlohn 2009 (Beiträge zur Heimatkunde für Iserlohn und den märkischen Raum; Band 19)